Vol.53 No.S-1 July 2005

原著・基礎

Doripenemの抗緑膿菌活性

三和　秀明, 木村　美司, 地主　豊, 藤村　享滋, 西川　徹, 宗景　正, 黒田　直美, 山野　佳則, 辻　雅克, 岡崎　健一, 佐藤　剛章, 松田　早人

塩野義製薬株式会社創薬研究所^＊

要旨

　新規注射用カルバペネム系抗菌薬doripenem（DRPM）の特徴であるPseudomonas aeruginosaに対する抗菌活性について，臨床分離株に対する感受性，外膜透過性の変化による耐性獲得，殺菌作用，post-antibiotic effect（PAE）ならびに各種のマウス感染モデルにおける治療効果を検討し，以下の成績を得た。
　2002年に臨床分離されたP. aeruginosa 71株に対して，DRPMはMIC₉₀：8 μg/mLを示し，meropenem（MEPM），imipenem（IPM）やbiapenemより2倍，panipenemに比べて4倍強く，カルバペネム系抗菌薬の中で最も強い抗菌活性であった。また，抗緑膿菌薬であるamikacinに比べて2倍，ceftazidime（CAZ）やsulbactam/cefoperazoneより8倍強活性であった。さらに，CAZ耐性株15株（MIC：≧16 μg/mL）およびIPM耐性株27株（MIC：≧8 μg/mL）の中で，DRPMが4 μg/mL以下のMICを示す株数は，それぞれ6および16株と他のカルバペネム系抗菌薬やCAZに比べて最も多く，DRPMはこれら耐性菌にも最も優れた抗菌活性を示した。
　各種のP. aeruginosa外膜透過性変異株に対するDRPMのMICを測定した結果，IPM透過孔形成蛋白OprDの欠損や薬剤排出ポンプMexAB-OprMの高産生によるDRPMの抗菌活性の低下は1/2と，MEPMに比べて小さかった。
　2002年の臨床分離P. aeruginosa 20株に対するDRPMの平均MBCは，0.84 μg/mLを示し，MEPM：1.37 μg/mL，IPM：2.30 μg/mL，CAZ：9.85 μg/mLに比べて優れていた。DRPMのMBCは，試験したすべての株においてMICの2倍以内であり，強い殺菌力を伴った抗菌活性を示した。短時間作用のtime-kill試験では，DRPMは時間依存的な殺菌作用を示し，その殺菌力はMEPMやIPMとほぼ同じであった。
　CAZ感性のP. aeruginosaに対するPAEについて，in vitroならびにマウス肺感染モデルで検討した。いずれの試験でもCAZはPAEを示さなかったが，DRPMはそれぞれ0.79，6.12時間のPAEを示し，その効果はMEPMやIPMと同程度であった。
　CAZ耐性株を含むP. aeruginosaを感染菌に用いた健常ならびに好中球減少症マウス全身感染に対して，DRPMは0.17～4.87 mg/kg（ED₅₀）と良好な治療効果を示した。DRPMの治療効果は，CAZよりはるかに強く，IPM/cilastatin（CS）より強く，MEPM/CSと同程度であり，in vitro抗菌活性をほぼ反映した結果であった。また，CAZ耐性株を感染菌としたマウス肺感染および尿路感染に対しても，良好な治療効果を示し，その効果は，IPM/CSと同程度以上，MEPM/CSと同じであった。
　以上の成績から，DRPMは，P. aeruginosa感染症に対して優れた臨床有効性が期待できる注射用カルバペネム系抗菌薬と考えられた。

Key word

doripenem, Pseudomonas aeruginosa, antibacterial activity, efficacy

別刷請求先

^＊大阪府豊中市二葉町3-1-1

受付日

平成17年1月17日

受理日

平成17年3月29日

日化療会誌 53 (S-1): 80-91, 2005